Thông tin dược lý và cơ chế hoạt động của Iressa

5/5 - (1 bình chọn)

Thuốc Iressa là một chất ức chế chọn lọc thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) tyrosine kinase, thường được biểu hiện trong các khối u rắn ở người có nguồn gốc biểu mô. Ức chế hoạt động của EGFR tyrosine kinase ức chế sự phát triển của khối u, di căn và hình thành mạch và làm tăng quá trình chết rụng tế bào khối u.

Dược lý iressa

Dược động học của một loại thuốc có thể được định nghĩa là tác dụng của cơ thể đối với thuốc sau khi uống. Kết quả điều trị của thuốc phụ thuộc vào Dược động học của thuốc. Nó liên quan đến thời gian để thuốc được hấp thu, chuyển hóa, quá trình và các phản ứng hóa học liên quan đến chuyển hóa và về sự bài tiết của thuốc.

Tất cả những yếu tố này đều rất cần thiết để quyết định đến hiệu quả của thuốc. Dựa trên các nguyên tắc dược động học, các thành phần, công ty Dược phẩm quyết định liều lượng và đường dùng. Nồng độ của thuốc tại vị trí tác dụng tỷ lệ với kết quả điều trị bên trong cơ thể phụ thuộc vào các phản ứng dược động học khác nhau xảy ra trong cơ thể.

Cơ chế hoạt động

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được biểu hiện trên bề mặt tế bào của cả tế bào bình thường và tế bào ung thư và đóng một vai trò trong quá trình phát triển và tăng sinh tế bào.

Một số đột biến kích hoạt EGFR (loại bỏ exon 19 hoặc đột biến điểm exon 21 L858R) trong các tế bào NSCLC đã được xác định là góp phần thúc đẩy sự phát triển của tế bào khối u, ngăn chặn quá trình apoptosis, tăng sản xuất các yếu tố tạo mạch và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình di căn.

Iressa ức chế một cách thuận nghịch hoạt động kinase của các đột biến kích hoạt kiểu dại và một số đột biến nhất định của EGFR, ngăn chặn quá trình tự phosphoryl hóa các gốc tyrosine liên kết với thụ thể, do đó ức chế tiếp tục truyền tín hiệu xuôi dòng và ngăn chặn sự tăng sinh phụ thuộc vào EGFR.

Ái lực liên kết của Iressa đối với sự xóa bỏ EGFR exon 19 hoặc đột biến điểm exon 21 Các đột biến L858R cao hơn ái lực của nó với EGFR kiểu hoang dã. Iressa cũng ức chế tín hiệu qua trung gian IGF và PDGF ở các nồng độ phù hợp về mặt lâm sàng; sự ức chế các thụ thể tyrosine kinase khác chưa được đặc trưng đầy đủ.

Dược động học

Hấp thụ và phân phối

Sinh khả dụng đường uống trung bình của Iressa là 60%, với nồng độ đỉnh trong huyết tương xảy ra 3-7 giờ sau khi dùng thuốc. Thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng của Iressa ở một mức độ có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Iressa có thể được dùng cùng với thức ăn hoặc không. Iressa được phân phối rộng rãi khắp cơ thể với thể tích phân phối ở trạng thái ổn định trung bình là 1400 L sau khi tiêm tĩnh mạch. Liên kết in vitro của Iressa với protein huyết tương người (albumin huyết thanh và αl-acid glycoprotein) là 90%, không phụ thuộc vào nồng độ thuốc.

Iressa là chất nền cho sự vận chuyển qua màng P-glycoprotein (P-gp), nhưng nó không có khả năng ảnh hưởng đến sự hấp thụ Iressa vì P-gp được bão hòa ở nồng độ cao hơn.

Chuyển hóa và đào thải

Iressa trải qua quá trình chuyển hóa rộng rãi ở gan ở người, chủ yếu là bởi CYP3A4. Ba vị trí của quá trình biến đổi sinh học đã được xác định: sự chuyển hóa của nhóm N-propoxymorpholino, sự khử methyl của nhóm thế methoxy trên quinazoline, và quá trình khử bốc hơi do oxy hóa của nhóm phenyl halogen hóa.

Năm chất chuyển hóa đã được xác định đầy đủ trong dịch chiết phân và thành phần hoạt chất chính là O-desmethyl Iressa được tạo ra bởi quá trình chuyển hóa CYP2D6 và chiếm 14% liều dùng.

Tám chất chuyển hóa đã được xác định trong huyết tương người. Chỉ O-desmethyl Iressa có mức phơi nhiễm tương đương với Iressa. Mặc dù chất chuyển hóa này có hoạt tính EGFR-TK tương tự như Iressa trong thử nghiệm enzyme phân lập, nhưng nó chỉ có 1/14 hiệu lực của Iressa trong một trong những thử nghiệm dựa trên tế bào.

Iressa được đào thải chủ yếu qua gan, với độ thanh thải toàn phần trong huyết tương và thời gian bán thải là 48 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. Sự thay đổi giữa các đối tượng (hệ số biến đổi) đối với AUC ở các đối tượng khỏe mạnh là 67%.

Sử dụng Iressa hàng ngày cho bệnh nhân ung thư dẫn đến tích lũy gấp hai lần so với dùng liều duy nhất. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 10 ngày sau khi dùng thuốc hàng ngày. Thải trừ Iressa và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu qua phân (86%), thải trừ qua thận chỉ chiếm dưới 4% liều dùng.

Quần thể cụ thể

Tuổi, giới tính, trọng lượng cơ thể, dân tộc hoặc chức năng thận: Phân tích dược động học dân số gợi ý rằng tuổi bệnh nhân, trọng lượng cơ thể, dân tộc (bao gồm cả quần thể) hoặc độ thanh thải creatinin (trên 20 mL / phút) không có ý nghĩa lâm sàng đối với nồng độ đáy ở trạng thái ổn định được dự đoán Iressa.

Phân tích dược động học dân số của Nghiên cứu 1 cho thấy phụ nữ có tỷ lệ phơi nhiễm cao hơn 27% so với nam giới; tuy nhiên, sự khác biệt này không được xác định trong các phân tích của các nghiên cứu lâm sàng khác của Iressa. Không khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên giới tính của bệnh nhân.

Suy gan: Mức độ phơi nhiễm toàn thân của Iressa được so sánh giữa bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình hoặc nặng do xơ gan (theo phân loại Child-Pugh) và người khỏe mạnh có chức năng gan bình thường (N = 10 / nhóm).

Mức độ phơi nhiễm toàn thân trung bình (AUC0-∞) tăng 40% ở bệnh nhân suy gan nhẹ, 263% ở bệnh nhân suy gan trung bình và 166% ở bệnh nhân suy gan nặng. Trong một nghiên cứu so sánh 13 bệnh nhân di căn gan và suy gan trung bình với 14 bệnh nhân di căn gan và chức năng gan bình thường, mức độ phơi nhiễm toàn thân của Iressa là tương tự.

CYP2D6 Chất chuyển hóa kém: CYP2D6 chuyển hóa Iressa thành O-desmethyl Iressa in vitro. Ở những người chuyển hóa kém CYP2D6 khỏe mạnh, không thể đo được nồng độ O-desmethyl Iressa và mức độ phơi nhiễm trung bình với Iressa cao hơn 2 lần so với những người chuyển hóa nhiều.

Sự gia tăng phơi nhiễm này ở những người chuyển hóa kém CYP2D6 có thể quan trọng về mặt lâm sàng vì một số phản ứng có hại của thuốc có liên quan đến việc tiếp xúc với Iressa cao hơn. Không khuyến cáo điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có kiểu gen chuyển hóa kém CYP2D6 đã biết, nhưng những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ về các phản ứng có hại.

Tác động của thuốc ức chế CYP2D6 đối với dược động học của Iressa chưa được đánh giá. Tuy nhiên, nên áp dụng các biện pháp phòng ngừa tương tự khi dùng thuốc ức chế CYP2D6 với Iressa vì khả năng tăng phơi nhiễm ở những bệnh nhân này.

Một phân tích phản ứng phơi nhiễm thăm dò cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ (ILD) với mức độ phơi nhiễm Iressa tăng hơn 2 lần.

Tương tác Thuốc

Cảm ứng CYP3A4 mạnh:

Dùng đồng thời rifampicin (600 mg QD trong 16 ngày), một chất cảm ứng mạnh của CYP3A4, với Iressa (500 mg liều duy nhất vào Ngày thứ 10 khi dùng Iressa) làm giảm 83% AUC trung bình của Iressa.

Chất ức chế CYP3A4:

Dùng đồng thời itraconazole (200 mg QD trong 12 ngày), một chất ức chế CYP3A4, với Iressa (250 mg liều duy nhất vào Ngày thứ 4 khi dùng itraconazole) cho các đối tượng nam khỏe mạnh, làm tăng AUC trung bình của Iressa lên 80%.

Thuốc ảnh hưởng đến pH dạ dày:

Việc dùng đồng thời liều cao ranitidine với natri bicarbonate (để duy trì pH dạ dày trên 5,0 pH) cho đối tượng khỏe mạnh đã giảm AUC của Iressa xuống 47%.

Trong các nghiên cứu trên microsome gan người, Iressa không có tác dụng ức chế hoạt động của CYP1A2, CYP2C9 và CYP3A4 ở nồng độ từ 2-5000 ng / mL. Ở nồng độ cao nhất được nghiên cứu (5000 ng / mL), Iressa ức chế CYP2C19 tới 24% và CYP2D6 là 43%.

Tiếp xúc với metoprolol, một chất nền của CYP2D6, đã tăng lên 30% khi nó được sử dụng vào Ngày 15 của liều Iressa (500 mg mỗi ngày trong 28 ngày) ở những bệnh nhân có khối u rắn.

Nhóm biên tập Nhà thuốc Online OVN

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

0933049874Chat NhaThuocOnline